Novica



Nobelova nagrajenca za fiziologijo ali medicino za 2024: Victor Ambros in Gary Ruvkun

28/01/2025

Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino za leto 2024 sta prejela Victor Ambros in Gary Ruvkun za odkritje mikro-RNA in njene vloge pri regulaciji genov po transkripciji.

Letošnja Nobelova nagrada je podeljena dvema znanstvenikoma za njuno odkritje temeljnega načela, ki ureja uravnavanje genske aktivnosti. Informacije, shranjene v naših kromosomih, lahko primerjamo z navodili za uporabo vseh celic v našem telesu. Vsaka celica vsebuje enake kromosome, torej tudi enak nabor genov in enaka navodila. Kljub temu pa imajo različne vrste celic, kot so mišične in živčne celice, zelo različne lastnosti. Kako nastanejo te razlike? Odgovor se skriva v regulaciji genov, ki vsaki celici omogoča, da izbere ustrezna navodila. To zagotavlja, da je v vsaki celici aktiviran le pravi nabor genov.

 

Victor Ambros in Gary Ruvkun sta raziskovala, kako se razvijajo različne vrste celic. Odkritje mikro-RNA, nove vrste majhnih molekul RNA, ki igrajo ključno vlogo pri regulaciji genov, je bilo prelomno. Njuno odkritje je razkrilo popolnoma nov princip regulacije genov, ki se je izkazal kot ključen za večcelične organizme, vključno s človekom. Danes je znano, da človeški genom kodira več kot tisoč mikro-RNA. Njuno presenetljivo odkritje je odprlo povsem novo dimenzijo regulacije genov. Izkazalo se je, da so mikro-RNA bistvene za razvoj in delovanje organizmov.

 

Osnovna regulacija

Letošnja Nobelova nagrada se osredotoča na odkritje ključnega regulacijskega mehanizma, ki se uporablja v celicah za nadzor aktivnosti genov. Genetske informacije se najprej prepišejo iz DNA v mRNA, v procesu imenovanem transkripcija, nato pa se prenesejo naprej do celičnih strojev za proizvodnjo beljakovin. Tam se mRNA navodila prevedejo v beljakovine, na način da so beljakovine izdelane v skladu z genetskimi navodili, shranjenimi v DNA. Od sredine 20. stoletja so številna temeljna znanstvena odkritja pojasnila, kako ti procesi delujejo.

 

Naši organi in tkiva so sestavljeni iz številnih različnih vrst celic, ki vse vsebujejo identične genetske informacije, shranjene v njihovi DNA. Kljub temu vsebujejo te različne celice vsaka edinstven nabor beljakovin. Kako je to mogoče? Odgovor se skriva v natančni regulaciji genske aktivnosti, tako da je v vsaki določeni vrsti celic aktiviran le pravilen nabor genov. To omogoča, na primer, da mišične celice, črevesne celice in različne vrste živčnih celic opravljajo svoje specifične funkcije. Poleg tega mora biti genska aktivnost natančno uravnavana, da se celične funkcije prilagodijo spreminjajočim se pogojem v našem telesu in okolju. Če pride do napake v regulaciji genov, lahko to vodi do resnih bolezni, kot so rak, sladkorna bolezen ali avtoimunost. Zato je razumevanje regulacije aktivnosti genov že desetletja pomemben znanstveni cilj.

 

V 60. letih prejšnjega stoletja je bilo dokazano, da se specializirane beljakovine, znane kot transkripcijski faktorji, vežejo na specifična območja v DNA in nadzorujejo pretok genetskih informacij, saj določajo, katere mRNK molekule bodo prepisane. Od takrat je bilo identificiranih na tisoče transkripcijskih faktorjev, dolgo pa je veljalo, da so glavna načela regulacije genov že razjasnjena. Vendar pa so leta 1993 letošnji Nobelovi nagrajenci objavili presenetljive ugotovitve, ki opisujejo novo raven regulacije genov, ki se je izkazala za izjemno pomembno.

 

Raziskave na majhnem črvu vodile do velikega preboja

V poznih 80. letih prejšnjega stoletja sta bila Victor Ambros in Gary Ruvkun podoktorska raziskovalca v laboratoriju Roberta Horvitza, ki je skupaj z Sydneyjem Brennerjem in Johnom Sulstonom prejel Nobelovo nagrado leta 2002. V Horvitzevem laboratoriju sta preučevala 1 mm dolgega okroglega črva, C. elegans. Kljub svoji majhnosti ima C. elegans številne specializirane vrste celic, kot so živčne in mišične celice, ki jih najdemo tudi pri večjih, bolj kompleksnih živalih, kar ga naredi uporabnega kot model za preučevanje razvoja in zorenja tkiv v večceličnih organizmih. Ambrosa in Ruvkuna so zanimali geni, ki nadzorujejo čas aktivacije različnih genetskih programov, s čimer zagotavljajo, da se različne vrste celic razvijejo ob pravem času. Preučevala sta dve mutirani vrsti črvov, poimenovani lin-4 in lin-14, ki sta izkazovala napake v časovnem usklajevanju aktivacije genetskih programov med razvojem. Nobelova nagrajenca sta želela identificirati mutirane gene in razumeti njihovo funkcijo. Ambros je že prej pokazal, da je gen očitno negativen regulator gena lin-14. Ni pa bilo jasno, kako je bila aktivnost gena lin-14 blokirana. Ambros in Ruvkun sta bila navdušena nad tema mutantoma in njunim razmerjem ter sta se odločila razvozlati to skrivnost.

 

Po svojih podoktorskih raziskavah je Victor Ambros analiziral mutanta lin-4 v svojem novem laboratoriju na Univerzi Harvard. Metodično kartiranje je omogočilo kloniranje gena in pripeljalo do presenetljivega odkritja. Gen lin-4 je proizvedel nenavadno kratko molekulo RNA, ki ni vsebovala kode za proizvodnjo beljakovin. Ta presenetljiva odkritja so nakazovala, da je bila ta majhna RNA iz gena lin-4 odgovorna za inhibicijo gena lin-14. Kako bi to lahko delovalo? Istočasno je Gary Ruvkun preučeval regulacijo gena lin-14 v svojem novem laboratoriju na Massachusetts General Hospital in Harvard Medical School. V nasprotju s tedanjim razumevanjem delovanja regulacije genov je Ruvkun pokazal, da proizvodnja mRNA iz gena lin-14 ni tista, ki jo lin-4 zavira. Zdelo se je, da se je regulacija zgodila v kasnejši fazi procesa izražanja genov z zaustavitvijo proizvodnje beljakovin. Poskusi so razkrili tudi segment v mRNA gena lin-14, ki je bil potreben za njegovo inhibicijo s strani lin-4. Nagrajenca sta primerjala svoje ugotovitve, kar je privedlo do prelomnega odkritja. Kratka sekvenca lin-4 se je ujemala s komplementarnimi sekvencami v ključnem segmentu mRNA gena lin-14. Ambros in Ruvkun sta izvedla nadaljnje poskuse, ki so pokazali, da mikro RNA lin-4 izklopi lin-14 s tem, da se veže na komplementarne sekvence v njegovi mRNA in blokira proizvodnjo beljakovine lin-14. Odkrit je bil nov princip regulacije genov, posredovan z doslej neznanim tipom RNA, mikro-RNA. Rezultati so bili leta 1993 objavljeni v dveh člankih v reviji Cell.

 

Objavljeni rezultati so bili sprva skorajda spregledani v znanstveni skupnosti. Čeprav so bili rezultati zanimivi, je bil nenavaden mehanizem regulacije genov obravnavan kot posebnost C. elegans, ki naj verjetneje ne bi imel pomena za ljudi in druge bolj kompleksne živali. To dojemanje se je spremenilo leta 2000, ko je raziskovalna skupina Ruvkuna objavila odkritje druge mikro-RNA, kodirane z genom let-7. V nasprotju z lin-4 je bil gen let-7 močno ohranjen in prisoten v celotnem živalskem kraljestvu. Članek je požel velik interes, v naslednjih letih pa je bilo identificiranih na stotine različnih mikro-RNA. Danes vemo, da je v človeškem genomu več kot tisoč genov za različne mikro RNA in da je regulacija genov preko mikro-RNA univerzalna med večceličnimi organizmi.

 

Poleg kartiranja novih mikro-RNA so poskusi več raziskovalnih skupin razjasnili mehanizme, kako mikro-RNA nastanejo in kako se prenašajo na komplementarne tarčne sekvence v reguliranih mRNA. Vezava mikro-RNA povzroči zaviranje sinteze beljakovin ali razgradnjo mRNA. Zanimivo je, da ena sama mikro-RNA lahko uravnava izražanje številnih različnih genov, in obratno, en sam gen lahko regulira več mikro-RNA, s čimer usklajuje celotne mreže genov.

 

Celični stroji za proizvodnjo funkcionalnih mikro-RNA se uporabljajo tudi za proizvodnjo drugih majhnih RNA molekul v rastlinah in živalih, na primer kot sredstvo za zaščito rastlin pred virusnimi okužbami. Andrew Z. Fire in Craig C. Mello, prejemnika Nobelove nagrade leta 2006, sta opisala RNA interferenco, pri kateri so specifične mRNA molekule deaktivirane z dodajanjem dvoverižne RNA celicam.

 

Drobne RNA z velikim fiziološkim pomenom

Regulacija genov s pomočjo mikro-RNA, ki sta jo prvič razkrila Ambros in Ruvkun, deluje že več sto milijonov let. Ta mehanizem je omogočil evolucijo vedno bolj kompleksnih organizmov. Iz genetskih raziskav vemo, da se celice in tkiva ne morejo normalno razvijati brez mikro-RNA. Abnormalna regulacija s strani mikro-RNA lahko prispeva k razvoju raka, mutacije v genih, ki kodirajo mikro-RNA, pa so bile odkrite pri ljudeh in povzročajo stanja, kot so prirojena naglušnost, težave z očmi in skeletne motnje. Mutacije v eni od beljakovin, potrebnih za proizvodnjo mikro-RNA povzročijo DICER1 sindrom, redek, a hud sindrom, povezan z rakom v različnih organih in tkivih.

 

Prelomno odkritje Ambrosa in Ruvkuna v majhnem črvu C. elegans je bilo presenetljivo in je razkrilo novo dimenzijo regulacije genov, ki je ključna za vse kompleksne oblike življenja.

 

 

Vir: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/

Slika: https://www.nobelprize.org/all-nobel-prizes-2024/

 

logo