Njuna odkritja, povezana kemijskimi spremembami izven organizmov sintetiziranih mRNA, so omogočila hiter razvoj učinkovitih cepiv, ki so postala ključno orodje v boju proti pandemiji COVID-19.
Karikó in Weissman sta ugotovila, da so mRNA iz celic sesalcev pogosto kemično modificirane, kar prepreči vnetne reakcije ob vnosu v organizem. Leta 2005 sta dokazala, da tudi kemično modificirana umetno sintetizirana mRNA ne sproža imunskega odziva in vnetnih reakcij. S tem sta odprla pot razvoju mRNA cepiv, ki so postala ključna orodja v boju proti hudi obliki nove koronavirusne bolezni. Ista tehnologija se lahko uporablja tudi za zaščito pred drugimi nalezljivimi boleznimi ter pri izdelavi terapevtskih beljakovin in zdravljenju raka.
Uporaba cepiv je preprečila in preprečuje razvoj epidemij številnih smrtnih nalezljivih bolezni. Zgodovinsko so najprej v cepivih uporabljali mrtve ali oslabljene viruse kot na primer v cepivih proti otroški paralizi, ošpicam in rumeni mrzlici. Z napredkom biokemije in molekularne biologije so lahko v cepivo vključili le posamezne virusne komponente, na primer posamezno beljakovino s površine virusa, ki je v človeškem telesu sprožila nastanek protiteles, kot v cepivu proti hepatitisu B in humanemu papiloma virusu. Cepivo proti virusu Ebola so izdelali s prenosom dela genskega zapisa virusa v neškodljiv nosilec, imenovan vektor, ki po cepljenju sproži izdelavo virusne beljakovine pri človeku, kar spodbudi zaščitni imunski odziv.
Metode za izdelavo cepiva pred pandemijo COVID-19.
Vsi zgoraj našteti tradicionalni načini razvoja cepiv zahtevajo dolgotrajno gojenje v celičnih kulturah, kar podaljšuje hitrost odziva na izbruhe nalezljivih bolezni. Zato so raziskovalci dolgo skušali razviti cepiva, katerih izdelava bi bila neodvisna od celičnih kultur.
Uporabo mRNA za razvoj cepiv in terapevtskih zdravil so zgodaj prepoznali kot obetaven koncept, saj mRNA v naših celicah služi kot matrica za proizvodnjo beljakovin. Že v 80. letih prejšnjega stoletja so razvili učinkovite načine za proizvodnjo mRNA izvencelične kulture, imenovane “transkripcija in vitro”. To je bila prelomna točka v razvoju aplikacij molekularne biologije.
mRNA vsebuje štiri različne baze, skrajšano A, U, G in C. Nobelovi nagrajenci so odkrili, da lahko z modifikacijo baz mRNA blokiramo aktivacijo vnetnih reakcij (izločanje signalnih molekul) in povečamo proizvodnjo beljakovin, ko se mRNA dostavi v celice.
Ena najpomembnejših nadaljnjih ovir za uporabo v laboratoriju sintetizirane mRNA za cepiva in zdravljenje je bila nestabilnost mRNA in povzročanje vnetnih reakcij pri vnosu v organizem. Z odkritjem, da kemične spremembe (modifikacije) molekul mRNA vplivajo na zmanjšanje vnetnih odzivov ob vnosu v organizem (leta 2005) in v nadaljnjih študijah med leti 2008 in 2010, da te modifikacije vplivajo tudi na povečanje proizvodnje beljakovin, sta Karikó in Weissman odpravila ključno oviro za uporabo mRNA za zdravljenje.
Od takrat je zanimanje za uporabo mRNA začelo naraščati in leta 2010 so se številna podjetja začela ukvarjati z razvojem metod. Raziskave na tem področju so vključevale tudi cepiva proti virusu Zika in MERS-CoV, ki je soroden virusu SARS-CoV-2. Po izbruhu pandemije COVID-19 so lahko zato hitro razvili mRNA cepiva z modificirano mRNA z genetskim zapisom površinskega proteina SARS-CoV-2. Od odobritve decembra 2020 so po svetu uporabili več kot 13 milijard odmerkov cepiva, ki je preprečilo hudo obliko COVID-19 in omogočilo družbam, da se ponovno vrnejo v normalne razmere.
Nobelova nagrada za fiziologijo ali medicino za leto 2023 zato priznava izjemno pomembnost odkritij Katalin Karikó in Drewa Weissmana ter njuno ključno vlogo pri razvoju cepiv, ki temeljijo na mRNA.
Tekst: prof. dr. Irina Milisav Ribarič, Medicinska fakulteta
Slike: Niklas Elmehed in Mattias Karlén, Kraljeva švedska akademija znanosti
Več informacij: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/
